Cirrhosis as new indication for statins revisa el conocimiento actual sobre las posibles aplicaciones de las estatinas en las enfermedades hepáticas crónicas, desde sus antecedentes mecanicistas hasta la evidencia objetiva de estudios clínicos. La principal conclusión es que, aunque actualmente no existen pruebas sólidas para recomendar estatinas para el tratamiento de la cirrosis, estas deben usarse especialmente en pacientes con cirrosis compensada y que tengan indicación ya sea desde un punto metabólico o cardiovascular, pudiendo utilizar las dosis habituales.
Lo que sucede es que hasta hace poco se creía que el uso de estatinas en pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada (ACLD, por sus siglas en inglés) no estaba indicado debido a que podría causar hepatotoxicidad, empeorando la condición. Dichos temores generaron una baja prescripción de estatinas, incluso ante indicaciones claras de su uso. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que el riesgo de una enfermedad hepática grave inducida por estatinas no era mayor en pacientes con ACLD, en relación a la población general.
La única excepción fueron aquellos casos en los que se suministró atorvastatina, aparentemente asociada a un mayor riesgo de insuficiencia hepática grave, muchas veces letal. Además de pacientes con insuficiencia hepática avanzada, específicamente, Child-Pugh clase C, quienes necesitarían dosis específicas para evitar niveles sanguíneos excesivos, especialmente cuando se suministra simvastatina, lo cual obliga al paciente a disminuir la dosis habitual por lo menos a la mitad.
Por ello, tres docentes investigadores del Hospital Universitario de Berna (Suiza) el Instituto de Investigaciones Biomédicas, August Pi i Sunyer de Barcelona (España), el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas de Madrid (España) y la División de Gastroenterología de la Universidad de Alberta (Canadá) realizaron un estudio de aplicabilidad clínica para la cirrosis.
Bajo el liderazgo del profesor de Berna Jaime Bosch, los investigadores analizaron que según estudios recientes, existen algunos efectos favorables de las estatinas en pacientes con ACLD, asociados a la reducción en la presión portal, mejora en la disfunción hepática microvascular y sinusoidal endotelial del hígado, disminución de la fibrogénesis, protección contra la lesión hepática por isquemia-reperfusión, prolongación segura de preservación del ex vivo del injerto hepático, sensibilidad reducida a daño hepático mediado por endotoxinas, protección contra la insuficiencia hepática aguda sobre crónica, prevención de lesión hepática después del shock hipovolémico y retraso en la progresión de la cirrosis de cualquier etiología.
Además, evidenciaron que las estatinas tienen efectos positivos en la progresión de otras enfermedades del hígado como la colangitis esclerosante crónica y en la prevención del carcinoma hepatocelular. Lo que hace más confiable el uso de estos fármacos en pacientes con enfermedad hepática crónica.
Estudios realizados en humanos
Actualmente, las únicas indicaciones aceptadas para las estatinas son para el tratamiento de las dislipidemias y en la prevención cardiovascular. Sin embargo, debido a los efectos pleiotrópicos, se ha evaluado su uso bajo una serie de condiciones médicas, demostrando beneficios en la aplicación de terapias de diversas enfermedades.
Este hecho puntual condujo a la realización de ensayos aleatorizados en enfermedades tales como esclerosis múltiple, cáncer, lupus, sepsis grave, enfermedades respiratorias, Alzheimer y neurofibromatosis. Sin embargo, solo en dos de los mismos la terapéutica con estatinas fuera beneficiosa. Uno de esos estudios fue para prevenir la progresión de la sepsis y el otro estudio en mejorar la hipertensión pulmonar en el contexto de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Lo anterior sugiere que los estudios observacionales que evalúan un papel causal de las estatinas pueden tener un sesgo incorporado que conduce a una confirmación limitada de hallazgos positivos en ensayos aleatorizados. Esto sugiere interpretar con precaución la gran cantidad de estudios observacionales que muestran un efecto positivo de las estatinas aplicadas a diferentes enfermedades hepáticas y la importancia de evaluarlas en estudios controlados aleatorios con puntos finales clínicos relevantes.
Toxicidad hepática y muscular
Las reacciones adversas más relevantes causadas por el uso de estatinas son la toxicidad hepática y muscular.
La toxicidad hepática, por su parte, parece ser un efecto causado principalmente por el suministro de simvastatina, fluvastatina y atorvastatina. Esta última, aumenta en un 0,3% la probabilidad de que el paciente desarrolle elevación de las aminotransferasas, incrementando en un 2,3% la posibilidad de dicha elevación en aquellos que reciben una dosis mayor o igual a 80 mg, causando toxicidad hepática significativa en una 1 de 3.000 a 5.000 personas. Esto ha llevado a que la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos haya encontrado que la lesión hepática por estatinas fue extremadamente rara (≤2 casos cada un millón de pacientes años) entre el 2000-2009.
Los pacientes con una enfermedad hepática preexistente (incluida la cirrosis compensada) no corren mayor riesgo de lesión hepática inducida por estatinas en comparación con la población general. Por lo tanto, si un paciente con ACLD o con alteraciones preexistentes en las pruebas de bioquímica hepática tiene una indicación de estatinas, no hay razón para restringir su prescripción.
No sucede lo mismo en pacientes con cirrosis descompensada, en donde los niveles séricos alcanzados por las estatinas pueden aumentar el riesgo de eventos adversos. Los pacientes con Child-Pugh C tienen un mal pronóstico a corto plazo, por lo que las estatinas no modificarían esto, y no serían útiles en ese grupo.
Sin evidencias sólidas
En resumen, varias líneas de evidencia muestran que las estatinas pueden mejorar los resultados en la cirrosis, pero la evidencia de los ensayos aleatorizados se limita a un ensayo donde el efecto positivo de las estatinas se observó en un resultado secundario. Por lo tanto, actualmente no hay evidencia suficientemente sólida para recomendar estatinas para el tratamiento de la cirrosis. Sin embargo, se deben usar estatinas en estos pacientes si tienen un trastorno metabólico o cardiovascular. Esto es especialmente importante considerando que una proporción cada vez mayor de pacientes con cirrosis tienen hígado graso no alcohólico como su principal etiología de cirrosis, con un fuerte riesgo competitivo de mortalidad cardiovascular.
Además, existe evidencia de que las estatinas están subprescritas en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica. En la cirrosis compensada, las estatinas son seguras y se pueden utilizar en dosis convencionales cuando estén indicadas debido a dislipidemia o enfermedad cardiovascular. En contraste, en pacientes con cirrosis descompensada existe información limitada sobre la seguridad de las estatinas. Simvastatina 40 mg OD se asocia con un mayor riesgo de toxicidad muscular, mientras que un pequeño estudio demostró que una dosis de 20 mg una vez al día es segura. Pravastatina 40 mg OD no se asoció con toxicidad en un pequeño estudio en pacientes con Child-Pugh B tratados durante un corto período de tiempo.
Estas dosis de simvastatina y pravastatina, por lo tanto, podrían constituir la elección de preferencia en pacientes descompensados cuando existe una indicación para las estatinas. A corto plazo, los pacientes con Child-Pugh C tienen una alta mortalidad hepática, que es poco probable que sea modificada por las estatinas. Hasta que haya información adicional disponible, en opinión de Bosch, las estatinas deben evitarse en estos pacientes.